Khái niệm về chiếc XP-80 được bắt đầu từ năm 1943 với một thiết kế được chế tạo chung quanh kích thước có từ bản thiết kế của động cơ turbo phản lực de Havilland H1 B Anh Quốc, một cỗ máy mà nhóm thiết kế chưa từng được chạm tay đến. Nhóm thiết kế Lockheed, gồm 28 kỹ sư hàng không dưới sự lãnh đạo của nhà thiết kế huyền thoại Clarence L. "Kelly" Johnson, là một phong cách làm việc theo nhóm độc đáo của Lockheed dưới tên gọi Skunk Works, trong thập niên kế tiếp sẽ sản xuất ra một loạt các máy bay có tính năng cao như F-104 Starfighter, Lockheed U2, SR-71 Blackbird, F-117 Nighthawk và F-22 Raptor.

Chiếc XP-80 có cấu trúc thông dụng, khung máy bay toàn kim loại với cánh thon đặt thấp và bộ càng đáp ba bánh. Chiếc P-80 là một trong những máy bay tiêm kích phản lực hoạt động có động cơ đặt trong thân, lần đầu tiên được thấy trên chiếc P-59 Airacomet, một kiểu tiền phong trong thời kỳ đầu (các máy bay phản lực đầu tiên khác có động cơ đặt trên những trụ bên ngoài để bảo trì dễ dàng); đặc tính thiết kế này được hầu hết các máy bay tiêm kích thế hệ tiếp nối sử dụng.

Chiếc nguyên mẫu đầu tiên (số hiệu 44-83020), có tên lóng là Lulu-Belle (và còn được gọi là "Green Hornet" do nước sơn màu xanh lá), bay lần đầu tiên ngày 8 tháng 1 năm 1944 do phi công thử nghiệm của Lockheed Tony LeVier điều khiển, chỉ trong vòng 143 ngày sau khi việc thiết kế được bắt đầu, và hoàn tất sớm hơn trước thời hạn 37 ngày. Lulu-Belle được trang bị động cơ thay thế kiểu Halford H1 (sau này là "Goblin") lấy từ kiểu máy bay nguyên mẫu de Havilland Vampire và được chở tới Hoa Kỳ sau khi động cơ nguyên thủy bị hỏng do tai nạn. Sau chuyến bay đầu tiên Clarence Johnson đã nói: "Đây là một cuộc trình diễn vĩ đại, máy bay của chúng ta là một thành công - một thành công hoàn toàn vì nó vượt qua được những những ưu thế tạm thời của người Đức có được sau nhiều năm phát triển sơ thảo những máy bay phản lực.".

Chiếc nguyên mẫu thứ hai, ký hiệu XP-80A, được thiết kế cho kiểu động cơ lớn hơn GE I-40 (sau này đặt tên là J-33), với hai máy bay (số hiệu 44-83021 và 44-83022) được chế tạo. 44-83021 được đặt tên lóng là "Gray Ghost" do màu sơn xám ngọc trai của nó, trong khi chiếc XP-80A thứ hai, được giữ lại không sơn nhằm so sánh các tính năng khi bay, được đặt tên là "Silver Ghost". Chuyến bay thử nghiệm đầu tiên của nó không gây được ấn tượng, nhưng đa số các vấn đề trong thiết kế được nhanh chóng tiếp cận và sử đổi trong chương trình thử nghiệm. Các quan điểm ban đầu về chiếc P-80A trang bị động cơ I-40 không được tích cực, với nhận xét của phi công thử nghiệm kỹ thuật chính của Lockheed Milo Burcham rằng chiếc máy bay mà ông ta rất ưa chuộng (gắn động cơ Halford) đã trở thành một "con chó". Những chiếc XP-80A trở thành khung thử nghiệm chính yếu cho các kiểu động cơ lớn hơn và các kiểu thiết kế ống hút gió động cơ, và do đó nó to và nặng hơn 25% so với chiếc XP-80.

Chương trình thử nghiệm chiếc P-80 tỏ ra rất nguy hiểm. Burcham thiệt mạng ngày 20 tháng 10 năm 1944 trong khi bay chiếc YP-80A thứ ba được sản xuất số hiệu 44-83025. Chiếc "Gray Ghost" bị mật trong một chuyến bay thử nghiệm ngày 20 tháng 3 năm 1945, nhưng phi công Tony LeVier nhảy dù thoát được. Mới được đề bạt lên thay thế Burcham ở vị trí phi công thử nghiệm kỹ thuật chính, LeVier thoát ra khi một trong các cánh của động cơ turbin bị gảy, gây hỏng cấu trúc cánh đuôi. LeVier chạm đất mạnh và bị chấn thương lưng, nhưng quay lại chương trình thử nghiệm sau sáu tháng phục hồi. Đáng kể là Thiếu tá Richard Bong, một phi công "Ách" tại Mặt trận Thái Bình Dương, cũng bị thiệt mạng trong khi bay nghiệm thu một chiếc P-80 sản xuất hằng loạt tại Hoa Kỳ ngày 6 tháng 8 năm 1945. Cả hai tai nạn của Burcham và Bong đều là kết quả của hỏng hóc bơm nhiên liệu chính. Cái chết của Burcham là hậu quả của thiếu sót không báo trước cho ông về việc mới gắn một hệ thống bơm nhiên liệu dự phòng khi khẩn cấp; nhưng điều tra về tai nạn của Bong cho thấy rằng ông ta rõ ràng đã quên bật công tắc bơm khẩn cấp vốn đã có thể ngăn ngừa được tai nạn. Ông ta đã cố thoát ra khi máy bay lộn ngược vòng nhưng vì quá gần mặt đất nên dù đã không thể bật ra được.